Маркеры костного ремоделирования

N-остеокальцин – это большой фрагмент витамин К – зависимого неколлагенового белка костного матрикса, остеокальцина, синтезируемого остеобластами. Он является маркером метаболизма костной ткани.

  • Синонимы русские
  • N-ОК.
  • Синонимы английские
  • N-Оsteocalcin; Oc; BGP; Bone G1а protein.
  • Метод исследования
  • Электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA).
  • Диапазон определения: 0,5 — 1500 нг/мл.
  • Единицы измерения
  • Нг/мл (нанограмм на миллилитр).
  • Какой биоматериал можно использовать для исследования?
  • Венозную кровь.
  • Как правильно подготовиться к исследованию?
  1. Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования.
  2. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут до исследования.
  3. Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Остеокальцин – это основной витамин К – зависимый неколлагеновый белок костного матрикса, связывающий кальций и гидроксиапатиты. Он синтезируется остеобластами и одонтобластами костной ткани.

Основная часть синтезированного белка входит в состав внеклеточного матрикса костной ткани, который затем минерализуется с образованием новой кости, а оставшаяся часть попадает в кровоток. При резорбции костной ткани под воздействием остеокластов остеокальцин высвобождается из костного матрикса и попадает в кровь в виде неиммунных фрагментов.

Они выводятся почками в виде метаболитов гамма-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla), поэтому уровень остеокальцина в крови зависит от функционального состояния почек.

Паратиреоидный гормон в высокой концентрации подавляет активность продуцирующих остеокальцин остеобластов, что приводит к снижению его содержания в костях и крови. Витамин D3 стимулирует синтез остеокальцина в остеобластах, повышая его концентрацию в крови. На синтез остеокальцина также влияют кальцитонин и кальцитриол.

Таким образом, уровень остеокальцина в крови является показателем метаболизма костной ткани и используется для диагностики метаболических нарушений в ней.

Для чего используется исследование?

  • Чтобы оценить риск развития остеопороза у женщин в период менопаузы и постменопаузы.
  • Для мониторинга костного метаболизма у женщин в период менопаузы и постменопаузы, в том числе при заместительной гормональной терапии и терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.
  • Для мониторинга костного метаболизма у лиц с дефицитом гормона роста, гипо- или гипертиреозом, хронической почечной недостаточностью.
  • Чтобы оценить эффективность антирезорбтивной терапии (через 3-6 месяцев с начала терапии).

Когда назначается исследование?

  • Женщинам в пре- и постменопаузу, а также при заместительной гормональной терапии.
  • При некоторых эндокринных заболеваниях – дефиците гормона роста, гипо- или гипертиреозе.
  • При хронических заболеваниях почек.
  • При лечении глюкокортикоидами (выявление супрессии костного метаболизма).

Что означают результаты?

Референсные значения

Пол Возраст Референсные значения
Женский  Старше 18 лет 11 — 43 нг/мл
* В постменопаузу 15 — 46 нг/мл
Мужской 18-30 лет 24 — 70 нг/мл
30-50 лет 14 — 42 нг/мл
> 50 лет 14 — 46 нг/мл

Причины повышения уровня N-остеокальцина:

  • постменопаузальный остеопороз;
  • первичный гиперпаратиреоз;
  • первичный и вторичный гипертиреоз, в том числе болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб);
  • акромегалия;
  • болезнь Педжета (деформирующий остеоз);
  • хроническая почечная недостаточность;
  • почечная остеодистрофия;
  • опухоли костей;
  • метастазы в кости;
  • быстрый рост костей у детей в возрасте 10-16 лет;
  • период постменопаузы у женщин и сниженная продукция эстрогенов;
  • перелом костей не более 1 года назад;
  • низкая физическая активность;
  • остеомаляция;
  • прием препаратов витамина D, кальцитриола, антиконвульсантов.

Причины снижения уровня N-остеокальцина:

  • гипопаратиреоз;
  • рахит у детей (наиболее выражено снижение при рахите 2-й степени);
  • гиперкортицизм (болезнь или синдром Иценко – Кушинга);
  • дефицит гормона роста;
  • первичный билиарный цирроз;
  • миеломная болезнь;
  • гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях;
  • антирезорбтивная терапия;
  • прием глюкокортикоидов, гепарина, варфарина, тамоксифена, заместительная гормональная терапия в постменопаузе;
  • беременность.

Что может влиять на результат?

  • Фаза менструального цикла – наиболее высокие уровни наблюдаются в конце лютеиновой фазы.
  • Диализ у пациентов с почечной недостаточностью способствует ложнозавышенным результатам.
  1. Также рекомендуется
  2. Кто назначает исследование?
  3. Эндокринолог, терапевт, педиатр, гематолог, онколог, нефролог, гинеколог.
  4. Литература
  1. Назаренко Г. И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г. И. Назаренко, А. А. Кишкун — М. : Медицина, 2006. – 543 с.
  2. Кишкун А. А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А. А. Кишкун. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 822 с.
  3. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / перевод с англ. под ред. В. В. Меньшикова; М. : Издательство «Лабинформ», 1997. – 960 с.
  4. Chernecky C.C. Laboratory tests and diagnostic procedures / C.C. Chernecky, B.J. Berger; 5th ed. – Saunder Elsevier, 2008. – 1232 pp.
  5. Wilson D.D. McGraw-Hill Manual of laboratory & diagnostic tests / D.D. Wilson ; 1 ed. – McGraw-Hill Professional, 2007. – 608 pp.

Иммунохимические маркеры ремоделирования и заболевания костной ткани

Маркеры резорбции кости

Костная щелочная фосфатаза (КЩФ)

Костная щелочная фосфатаза (КЩФ) секретируется остеобластами, она участвует в созревании матрикса и его минерализации. Синтез костной щелочной фосфатазы (КЩФ) возрастает в процессе дифференцировки остеобластов при ускоренном формировании кости.

Значительное увеличение активности костной щелочной фосфатазы (КЩФ) в сыворотке крови наблюдается при повышенной деятельности остеобластов:

Остеокальцин (ОК)

Остеокальцин — неколлагеновый витамин-К-зависимый кальцийсвязывающий белок костного матрикса с молекулярной массой 5,7 кДа, синтезируемый остеобластами и одонтобластами. Более 90% синтезируемого остеокальцина включается в костный матрикс, небольшая часть сразу диффундирует в кровь.

Функция остеокальцина в крови неизвестна, предполагают, что он необходим для реализации эффектов 1,25(ОН)2D3. Выводится остеокальцина из кровотока почками: фильтруется в клубочках и деградирует в почечных канальцах. При выраженном снижении клубочковой фильтрации, в частности при ХПН, уровень остеокальцина в крови может быть завышенным.

  • Остеокальцин в крови рассматривается как один из самых информативных маркеров формирования кости и скорости ремоделирования.
  • Концентрация остеокальцина в сыворотке увеличивается в большинстве случаев, сопровождающихся минерализацией кости, но концентрация его меняется не всегда параллельно изменениям КЩФ, что в основном связано с почечной экскрецией и методическими особенностями определения фрагментов остеокальцин.
  • Наиболее адекватными методами исследования остеокальцина в настоящее время считаются радиоиммунный и иммуноферментный анализ с использованием антител.
  • Клинико-диагностическое значение изменений остеокальцина в сыворотке:
— Возраст (женщины 50-60 лет) — Половая зрелость — Менструальный цикл (лютеиновая фаза) — Лактация — Ночное время- Болезнь Педжета — Гипертиреоз — Хроническая почечная недостаточность — Остеомаляция- Метастазы в кость — Антиконвульсанты — Повышенный уровень гормона роста — Возраст (0-40 лет) — Беременность — Раннее утро — Летнее время — Дефицит гормона роста — Гипотиреоз — Эстрогены — Кортикостероиды — Гиперпаратиреоз (острый)- Кальцитонин

Карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа (КТППКI, АТППКI)

Коллаген I типа — основной белок, составляющий 90% органического матрикса кости.

Он синтезируется остеобластами в виде предшественника проколлагена I типа, который представляет собой большую молекулу, содержащую с С- и N-концов частично глобулярные фрагменты карбокси- и аминотерминальных пропептидов проколлагена I типа (КТППКI и АТППКI). КТППКI и АТППКI отделяются от основной молекулы с помощью специфических пептидаз после выброса проколлагена из клетки.

Очищенная молекула коллагена I типа включается в построение фибрилл костного матрикса, а КТППКI и АТППКI выбрасываются в экстрацеллюлярную жидкость.

Соотношение между количеством коллагена, откладываемого в костный матрикс, и количеством КТППКI или АТППКI, поступающих в кровоток, теоретически равняется 1, поэтому по уровню КТППКI и АТППКI представляется возможным судить о способности остеобластов синтезировать коллаген I типа.

Ни КТППКI, ни АТППКI не могут пройти через почечный фильтр в клубочках, поэтому уровень пропептидов в крови не зависит от почечной фильтрации. Они метаболизируются в печени.

Пиридинолин (ПИД) и дезоксипиридинолин (ДПИД), Pyrilinks-D, маркер резорбции костной ткани

В костном коллагене присутствуют поперечные связи между отдельными молекулами коллагена, которые играют большую роль в его стабилизации и представлены в виде пиридинолина и дезоксипиридинолина.

Поперечные связи формируются экстрацеллюлярно после отложения молекул коллагена в матриксе.

В результате резорбции, осуществляемой остеокластами, при разрушении коллагена возможен их выход из кости в сосудистое русло.

Наиболее специфичным для костей является ДПИД, поскольку он содержится преимущественно в коллагене I типа костной ткани и в небольшом количестве в дентине, аорте и связках. ПИД в основном присутствует в коллагене II типа в хрящах и в меньшей степени в костной ткани. ПИД и ДПИД не метаболизируются в организме, а экскретируются с мочой.

Уровень ДПИД в моче у женщин несколько выше, чем у мужчин, и повышается с возрастом. У женщин в период менопаузы экскреция ДПИД с мочой в 2-3 раза выше, чем у женщин детородного возраста, причем экскреция не зависит от диеты и физической активности.

Читайте также:  Начинаем следить за осанкой с детства

Как у женщин, так и у мужчин экскреция ПИД и ДПИД увеличивается при первичном гиперпаратиреозе (примерно в 3 раза), гипертиреозе (примерно в 5 раз), болезни Педжета (в 10-12 раз). Менее значимо, но тем не менее достоверно экскреция ДПИД увеличивается при остеопорозе, остеоартритах и ревматоидном артрите.

Экскреция во всех случаях снижается при успешном лечении.

Для анализа используют суточную или для простоты сбора – утреннюю мочу.

Карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (КТТКI, АТТКI), Beta-Cross laps

Карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (КТТКI, АТТКI) образуются в тканях, которые содержат коллаген I типа. Молекулярная масса телопептидов составляет от 9 до 20 кДа, они эффективно выводятся с мочой.

Ухудшение функции почек приводит к повышению содержания телопептидов в сыворотке крови. Концентрация КТТКI и АТТКI в сыворотке крови тесно коррелирует со скоростью резорбции кости.

АТТКI (коммерческое название теста – Cross Laps) можно использовать для определения телопептидов коллагена как в сыворотке, так и в моче. В период менопаузы маркер Cross Laps увеличивается в сыворотке почти в 2 раза.

Динамическое определение уровня телопептидов имеет важное значение для прогнозирования восстановления минеральной плотности кости при проведении антирезорбционной терапии у женщин в постменопаузальный период и пациентов с остеопенией и болезнью Педжета.

Преимущество использования Cross Laps состоит в том, что данный маркер костной резорбции позволяет быстро оценить эффективность всех видов терапии остеопороза уже через 3 месяца после начала лечения.

Увеличение Cross Laps от среднего значения на 2SD ассоциируется с 2-кратным повышением риска перелома шейки бедра.

Оксипролин (ОП)

Оксипролин (гидроксипролин, 4-гидроксипролин) составляет около 14% аминокислотного состава коллагена, продуцируемого остеобластами.

85-90% оксипролина, освобождающегося из костей в результате разрушения коллагена, метаболизируется в печени и только 10-15% появляется в моче.

При этом около 10% оксипролина, присутствующего в моче, составляет оксипролин, образующийся не в результате резорбции, а в результате деградации вновь синтезированных проколлагеновых пептидов или новых коллагеновых молекул, не использованных при построении костного матрикса.

Таким образом, появляющийся в моче оксипролин отражает суммарно и функцию остеобластов (процесс формирования), и функцию остеокластов (процесс резорбции), однако доля оксипролина, образуемого в результате резорбции, превалирует.

Используя исследование оксипролина в моче для оценки скорости ремоделирования, следует также иметь в виду, что он не является специфичным только для костей, поскольку содержится хоть и в меньшем количестве, во всех типах коллагеновых молекул. Кроме того, он может появляться в моче в результате приема содержащей коллаген пищи, поэтому для лабораторного анализа требуется, чтобы пациент, по крайней мере, в течение 3 дней не потреблял содержащую коллаген пищу.

Среднесуточное выделение оксипролина для здорового человека составляет 226±62 мкмоль/24 ч.

Костная тартрат-резистентная кислая фосфатаза (ТРКФ)

Кислая фосфатаза — это гетерогенная группа ферментов, которые гидролизуют моноэфиры ортофосфорной кислоты в кислой среде. У человека выделено, по крайней мере, 6 структурных изоформ.

В остеокластах показано наличие 2 форм кислой фосфатазы: «большой» изофермент с молекулярной массой 100 кДа, который чувствителен к ингибирующему действию тартрата, и «малый» изофермент с молекулярной массой 34 кДа, который резистентное к тартрату (тартратрезистентная кислая фосфатаза ТРКФ).

ТРКФ локализована в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме остеокластов и освобождается из них в костные лакуны в процессе резорбции кости. Уровень ТРКФ в остеокластах увеличивается при действии паратиреоидного гормона и уменьшается кальцитонином.

  1. Поскольку активность ТРКФ в сыворотке крови возрастает при состояниях, характеризующихся усилением процесса резорбции кости, а также имеется корреляция между ее активностью и данными гистоморфометрии, ТРКФ используют для определения выраженности резорбтивных процессов в скелете.
  2. Клинические состояния, связанные с изменением в сыворотке активности ТРКФ:
  3. Прогностическая значимость маркеров ремоделирования костной ткани
  4. Прогностическая значимость маркеров ремоделирования костной ткани, исходя из выше перечисленного, показывает, что:
  1. Высокие уровни маркеров резорбции костей (превышение пременопаузального уровня на 2 стандартных отклонения) связывают с примерно двукратным увеличением риска переломов
  2. Маркеры резорбции могут быть использованы дополнительно при решении вопроса о назначении терапии, когда денситометрия и клинические факторы риска не являются однозначными для принятия решения
  3. Пациенты с остеопорозом, у которых уровень маркеров костного метаболизма превышает норму более чем в 3 раза, предположительно имеют другую метаболическую костную патологию, включая злокачественную
  4. Нормальными являются референтные значения, определенные для здоровых пременопаузальных женщин в возрасте 30-45 лет

Таким образом, по соотношению изменения маркеров резорбции и формирования представляется возможным судить о скорости костных потерь, предсказать риск перелома кости, а также выбрать наиболее адекватную терапию.

Остеокальцин (венозная кровь) в Москве

  • Приём, исследование биоматериала
  • Показания к назначению
  • Описание

Приём материала

  • Можно сдать в отделении Гемотест

Формат представления результата

Количественный

  1. Диагностика заболеваний и состояний, связанных с нарушением метаболизма костной ткани (остеопороз, рахит);
  2. Мониторинг костного метаболизма у женщин в период менопаузы и после нее;
  3. Мониторинг костного метаболизма у пациентов во время гормональной заместительной терапии;
  4. Оценка риска развития остеопороза;
  5. Оценка эффективности антирезорбтивной терапии.

Подробное описание исследования

В организме непрерывно разрушается старая костная ткань и образуется новая. Совокупность этих процессов, которые находятся в норме в состоянии динамического равновесия, называют ремоделированием. Разрушение кости производят клетки остеокласты, а построение новой — остеобласты. 

Изменения условий, нарушение синтеза молекул, нужных для успешного ремоделирования, приводит к нарушению баланса разрушения (резорбции) и образования кости. Это приводит к частым переломам из-за снижения плотности и прочности костей в результате нарушения метаболизма костной ткани.

Основными причинами таких изменений являются: снижение уровня гормонов, ответственных за ремоделирование костной ткани, инфекционно-воспалительные заболевания костей — остеопороз, рахит, остеомиелит, — а также прием определенных лекарственных средств (глюкокортикостероидов, эстрогенсодержащих препаратов).

Чтобы оценить скорость метаболизма в костной ткани и косвенно понять, имеется ли нарушение процессов ремоделирования костной ткани, используют лабораторное определение одного из основных маркеров костеобразования — остеокальцина. 

В составе костной ткани человека входят клеточные элементы, органические и неорганические вещества. Органические вещества представлены в основном фибриллами коллагена, а неорганические — это различные неколлагеновые белки. Остеокальцин относится к неколлагеновым белкам (протеинам) и принимает непосредственное участие в образовании костного матрикса. 

Клетки, которые образуют остеокальцин, — остеобласты, одонтобласты и хондроциты. Молодые клетки костной и зубной тканей вырабатывают межклеточное вещество, в составе которого также есть остеокальцин. В процессе ремоделирования костной ткани остеокальцин высвобождается в кровоток. 

Остеокальцин участвует в минерализации костей, а также поддерживает необходимый для образования новой костной ткани уровень кальция.

Остеокальцин выводится почками в виде метаболитов, поэтому на его уровень также влияет их функциональное состояние. Концентрация остеокальцина в крови может меняться под действием тех или иных факторов.

 Например, за несколько дней до наступления менструации уровень остеокальцина повышается. А во время беременности его концентрация снижается для того, чтобы кости становились более подвижными по мере роста плода.

На уровень остеокальцина крови оказывают влияние паратгормон, кальцитонин и витамин D.

В современной клинической практике остеокальцин рассматривается как один из маркеров костеобразования, который может указывать на заболевания и состояния, связанные с нарушениями метаболизма костной ткани (например, остеопороз, рахит, миеломная болезнь). Также определяется для оценки эффективности антирезорбтивной терапии.

Что ещё назначают с этим исследованием?

Использованная литература

  1. Саритхала, В.Д., Корой, П.В, Концентрация остеокальцина в крови у женщин с ревматоидным артритом. Вестник молодого ученого, 2016. — №3. — С.7-10.
  2. Бердюгина, О.В., Бердюгин, К.А.

    Определение уровня остеокальцина и кальцитонина в диагностике постиммобилизационного остеопороза. I Международный конгресс ассоциации ревмоортопедов, 2017. — С.5-6.

  3. Karsenty, G. Update on the biology of osteocalcin.

    Endocrine practice, 2017. — Vol. 23(10). — P. 1270-1274. 

Другие названия этого исследования

Названия на английском языке

Detection of osteocalcin in the diagnosis of pathological bone loss

  • Подготовка к исследованию
  • Противопоказания и ограничения
  1. Кровь сдают утром натощак — после последнего приема пищи должно пройти как минимум 8 часов. Вечером накануне поужинайте легкой нежирной пищей.
  2. За 2 часа до сдачи крови на анализ нельзя курить, пить кофе и чай, а также фруктовые соки. Допустимо употребление небольшого количества негазированной воды — не сладкой, не соленой, не минеральной.
  3. В течение 24-х часов до анализа крови нельзя употреблять алкоголь. Также, по согласованию с лечащим врачом, необходимо отменить прием лекарственных препаратов.
  4. За час до исследования избегайте психоэмоционального напряжения, физического напряжения, такого как быстрый подъем по лестнице, бег. Желательно прийти в отделение лаборатории заблаговременно и в течение 10-15 минут до сдачи крови спокойно посидеть.
  5. Не сдавайте кровь сразу после физиотерапевтических процедур, массажа и инструментальных обследований, таких как УЗИ и рентген, в течение 5-7 дней.
  6. Если вы контролируете лабораторные показатели в динамике, постарайтесь сдавать каждый анализ в одно и то же время при одинаковых условиях.

Противопоказания и ограничения

Абсолютных противопоказаний нет.

Маркеры метаболизма костной ткани. Остеопороз

Костная ткань играет роль каркаса (скелета) организма человека. Для сохранения скелета как структурного и функционального органа, костная ткань находится в процессе непрерывного ремоделирования, или обновления, за счёт двух противоположных процессов – разрушения (резорбции) старой кости и образования новой.

Обновление – сложный процесс, в нём участвует множество компонентов. По концентрации в крови некоторых из них, мы можем выявить нарушения процессов метаболизма костной ткани, оценить эффективность лечения болезней опорно-двигательного аппарата. Исследуемые компоненты называют маркёрами метаболизма костной ткани.

Маркёр, разрушения костной ткани — CrossLaps. Костная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества, который включает органический матрикс и минеральные компоненты. Органический матрикс на 90-95% состоит из коллагена 1-го типа. При резорбции костной ткани от коллагена отделяются молекулярные фрагменты, среди которых С-телопептид.

С-телопептид содержит альфа аспарагиновую кислоту, которая впоследствии превращается в бета молекулу, а именно бета CrossLaps. Основная причина назначения анализа крови для определения бета CrossLaps – диагностика остеопороза. Для оценки эффективности лечения этот показатель оценивают несколько раз, до начала и в процессе лечения.

Бета CrossLaps в крови снижается при правильно подобранной, эффективной терапии.

Маркёры формирования костной ткани – остеокальцин и общий амино-терминальный пропептид проколлагена I типа (P1NP). Остеокальцин высвобождается остеобластами – клетками, синтезирующими компоненты межклеточного вещества. А P1NP отделяется от проколлагена I типа – предшественника коллагена.

Показания к исследованию остеокальцина:

  • Определение риска развития остеопороза;
  • диагностика остеопороза и мониторинг антирезорбтивной терапии;
  • мониторинг метаболизма костной ткани.

Показания к исследованию P1NP:

  • Остеопороз;
  • остеомаляция;
  • гиперпаратиреоз;
  • несовершенный остеогенез;
  • болезнь Педжета;
  • ренальная остеопатия;
  • метастатические поражения костной ткани.

В регуляции метаболизма костной ткани также играют роль минеральные вещества, входящие в состав кости, гормоны и витамины. Изменение их концентрации отражается на состоянии костной системы, а значит, мы можем использовать их для диагностики болезней и мониторинга лечения.

Например, гормон паращитовидных желез – паратгормон и гормон щитовидной железы – кальцитонин, участвуют в поддержании нормального уровня кальция (Ca). Кортизон – гормон надпочечников подавляет синтез коллагена, а половые гормоны оказывают анаболическое действие, то есть способствуют строительству органической основы кости.

Витамин А участвует  в процессе деминерализации кости. Витамин С — в синтезе органической основы кости. Недостаток витамина С ведёт к нарушению сращения костей, авитаминоз – к цинге. Витамин Д способствует всасыванию Ca, при недостатке этого витамина развивается остеомаляция, рахит.

Остеопороз

Остеопороз – это заболевание, характеризующееся общей прогрессирующей потерей костной массы и нарушением микроархитектоники (качества) костной ткани, следствием чего является хрупкость костей  и повышение риска переломов. Около 75 миллионов человек в мире страдают остеопорозом. Наиболее распространено данное заболевание у женщин в постменопаузе.

Это связано с изменением гормонального фона, в частности, после менопаузы снижается продукция эстрадиола – полового гормона, который помогает «удерживать» кальций в кости.

Помимо постменопаузального в развитых странах встречается сенильный остеопороз, который с почти одинаковой частотой развивается у мужчин и женщин после 70 лет, а также вторичный остеопороз, обусловленный различными заболеваниями или связанный с длительным приемом некоторых лекарственных препаратов.

К симптомам остеопороза относятся боль в позвоночнике, костях рук и ног, частые переломы, могут быть судороги мышц нижних конечностей, и др. Однако длительное время остеопороз никак не проявляет себя. Изредка может беспокоить ноющая боль в пояснице, которую с заболеванием не связывают.

В лаборатории CMD доступна комплексная услуга для диагностики остеопороза:

Диагностика остеопороза

Биохимические маркеры метаболизма костной ткани

Широкое применение в диагностике остеопороза (ОП) нашли биохимические методы, позволяющие определить маркеры состояния костной ткани, которые условно можно разделить на 2 группы. Первую группу составляют биохимические показатели, позволяющие в первом приближении определить тип ОП и установить патогенетические механизмы его возникновения.

В эту группу маркеров входят гормоны (эстрогены, кальцитонин, ПТГ, тиреоидные гормоны, витамины), концентрации некоторых ионов (Са, Р и Mg в крови и утренней моче), активность общей щелочной фосфатазы, а также экскреция с мочой кальция и общего гидроксипролина (ГП).

В целом группа этих рутинных маркеров мало специфична, их значения определяются не только костным метаболизмом.

Биохимические методы диагностики остеопороза

В последние годы наблюдается значительный прогресс в разработке новых биохимических методов диагностики ОП, непосредственно отражающих состояние «костного оборота» и являющихся наиболее перспективными для широкого лабораторного применения. Клиническая значимость специфических биохимических маркеров остеопороза определяется следующими основными достоинствами:

  1. позволяют диагностировать быструю потерю костной массы;
  2. дают информацию о средней скорости ремоделирования всего скелета, а не отдельных его областей;
  3. позволяют оценить риск переломов кости;
  4. являются важными параметрами для оценки эффективности лечения и реабилитации больных;
  5. могут быть использованы для проведения скрининговых, в том числе, популяционных исследований;
  6. необходимы для объективизации эффективности мероприятий по профилактике ОП.

С практической точки зрения выделяют биохимические маркеры формирования и резорбции кости, характеризующие функции, соответственно, остеобластов и остеокластов. К биохимическим маркерам формирования кости относятся костный изофермент щелочной фосфатазы (КЩФ), остеокальцин, а также карбокси- и аминотерминальные фрагменты (пропептиды) проколлагена 1 типа.

К биохимическим маркерам резорбции кости относятся фрагменты поперечных сшивок коллагена I типа — пиридинолин и дезоксипиридинолин, карбокси- и аминотерминальные телопептиды коллагена I типа (KTTKI и ATTKI), фрагменты KTTKI т.н.

а и (3-кросслапы, галактозилгидроксилизин (ГГЛ), маркер функции остеокластов тартратрезистентная кислая фосфатаза (ТРКФ), остеопротегерин и остеопротегерин-лиганд (RANKL).

  • Маркеры костного формирования. Идеальный маркер костеобразования должен быть структурным белком, высвобождающимся в кровь со скоростью, пропорциональной его включению в кость, и свободная фракция не должна изменяться при различных заболеваниях. Он не должен также высвобождаться неизменным в процессе костной резорбции. Необходимым условием является также знание метаболических превращений маркера и времени его полужизни. Несмотря на то, что ни один из определяемых в настоящее время маркеров не отвечает всем требованиям, многие из них хорошо отражают остеобластическую функцию.
  • Костный изофермент шалочной Фосфатазы. Его исследование, наряду с определением общей активности 1ДФ, существенно повышает точность дифференциальной диагностики заболеваний скелета и печени. КЩФ — фермент, локализованный на мембране остеобластов и высвобождающийся в кровоток в процессе их жизнедеятельности. Период полужизни фермента — 24-48 ч. Изоферменты печеночного и костного происхождения кодируются одним геном и отличаются только вследствие посттрансляционных модификаций. Разработаны высокоспецифичные иммунорадиометрические и иммуноферментные методики определения КЩФ. Уровень КЩФ является чувствительным маркером ускоренного метаболизма кости во время менопаузы: повышение активности этого изофермента достоверно превосходит увеличение содержания общей ЩФ. Значительное повышение активности КЩФ наблюдается также при первичном и вторичном ОП, остеомаляции, связанной с дефицитом витамина D.
  • Остеокальцин — маркер остеобластической активности. Уникальность структуры ОК, содержащей три остатка у-карбоксиглутаминовой кислоты, заключается в высокой способности к связыванию с гидроксиапатитом. Часть синтезированного de novo ОК проникает в системный кровоток, где может быть обнаружена различными методами, наиболее употребительными из которых в настоящее время являются иммуноферментные. Циркулирующий ОК имеет короткий период полужизни (15-70 мин) и быстро выводится почками. Уровень ОК в сыворотке крови коррелирует с ростом скелета в период полового созревания и повышается при ряде заболеваний, которым свойственно увеличение скорости ремоделирования кости — гиперпаратирео- зе, гипертирсозе, акромегалии. Напротив, он понижается при гипотиреозе, гипопаратиреозе, гиперкортицизме. Сравнение уровня сывороточного ОК с результатами гистоморфометрии костных биоптатов и данными кинетических исследований кальциевого обмена показало, что ОК служит адекватным маркером скорости ремоделирования при сопряжении процессов резорб- ции/синтеза костной ткани, и специфическим маркером костеобразования при разобщении резорбции и синтеза костной ткани.
  • Пропептиды проколлагена I типа образуются в результате внеклеточного процессинга проколлагена I типа путем отщепления N- и С-концевых пептидов. Оба типа пропептидов циркулируют в сыворотке крови в виде отдельных цепей с м.м. около 100 кД, что делает доступным их прямое определение методом иммуноферментного анализа. Возможность их использования в качестве маркеров формирования костной ткани до сих обсуждается из-за недостаточной чувствительности и специфичности.
  • Маркеры костной резорбции. Идеальный маркер остеокластической активности должен быть продуктом деградации компонентов костного матрикса, но не присутствовать в других тканях. Его уровень в крови не должен зависеть от эндокринных факторов и он не должен реутилизироваться в процессе очередного цикла костного формирования.
  • Галактозилгидроксилизин — гликозилированная аминокислота, характерная для костной ткани, считается весьма специфическим индикатором распада костного коллагена. В отличие от гидроксипролина, ГГЛ не только не используется повторно для синтеза коллагена, но и не подвергается катаболизму. Кроме того, его содержание в моче практически не зависит от характера питания. Уровень ГГЛ в моче рассчитывают по отношению к концентрации креатинина. Отношение ГГЛ/креатинин повышается при менопаузе, причем оно обратно пропорционально плотности кости.
  • Пиридинолин и дезоксипиридинолин являются фрагментами поперечных сшивок коллагена I типа. Стабильность коллагенового матрикса обеспечивается межмолекулярными связями, образующимися между гидроксили- зином и лизином, входящими в полипептидную цепь коллагена. Лизилоксидаза окисляет остатки гидроксилизина до альдегидов, которые конденсируются с остатками гидроксилизина или лизина соседних молекул коллагена и образуют перекрестные сшивки между двумя полипептидными цепями. При дальнейшей конденсации с новым альдегидом формируются два типа мостиков между тремя молекулами коллагена — ПИД и ДПИД. ПИД формируется из трех остатков гидроксилизина, ДПИД — из двух остатков гидроксилизина и одного остатка лизина.
  • Общая концентрация ПИД и ДПИД в кости составляет всего 0,3 моль/моль коллагена, из них на долю последнего приходится 22%. Наличие в моче молекул с пиридиновыми сшивками свидетельствует об активном процессе резорбции костной ткани. В качестве показателя резорбции определение этих маркеров имеет ряд преимуществ перед традиционным тестом на гидроксипролин. В отличие от гидроксипролина, сшитые пиридином аминокислоты не подвергаются катаболизму и полностью экскретируются. Кроме того, они практически не всасываются в пищеварительном тракте, поэтому их уровень не зависит от характера питания.
  • В многочисленных работах последних лет показано, что экскреция с мочой ПИД/ДПИД значительно возрастает у женщин в менопаузе и снижается до пременопаузального уровня на фоне лечения эстрогенами. У пациентов с ОП позвоночника уровень в моче ПИД и особенно ДПИД хорошо коррелирует со скоростью костного обмена, измеренного гистоморфометрически и с помощью кальцийкинетических методов. Для оценки резорбции кости используется определение отношения ПИД или ДПИД к концентрации креатинина в утренней порции мочи.
  • Продукты деградации коллагена I типа (карбокси- и аминотерминальные телопептиды — СТХ и NTX, соответственно). Во время обновления костной ткани коллаген I типа деградирует и небольшие поперечно сшитые пептидные фрагменты попадают в кровь и выделяются почками. Продукты распада коллагена можно определять как в моче, так и сыворотке с использованием тест-систем различных производителей. Для первичного ОП характерно увеличение карбокситерминального телопептида (СТХ, коммерческие наборы CrossLaps): показано, что в период менопаузы маркер резорбции CrossLaps увеличивается в сыворотке крови и моче почти в 2 раза.
  • Тартратрезистентная кислая фосфатаза — маркерный фермент остеокластов, является железосодержащим гликопротеином массой 30-40 кДа. Увеличение ее уровня отмечено при различных метаболических заболеваниях костей, сопровождающихся ускорением обмена костной ткани. Активность фермента во всех случаях была обратно пропорциональна плотности кости.
  • Остеопротегерин (OPG) и остеопротегерин-лиганд (RANKL) — новые перспективные анализы, путь от появления первого сообщения об обнаружении которых до внедрения в клиническую практику составил рекордно короткие сроки — 2-3 года. RANKL, вероятно, является наиболее адекватным маркером костной резорбции, когда его уровень повышается. Определение уровня RANKL целесообразно проводить параллельно с определением его анатагониста OPG. Основные показания для использования тест- систем RANKL/OPG:                                          
  • первичный ОП;
  • глюкокортикоидиндуцированный ОП;
  • мониторинг терапии OPG;
  • артриты;
  • онкозаболевания.

Перечисленные маркеры обладают различной диагностической ценностью, однако в целом можно констатировать, что они достаточно информативны. Так, показано, что в период менопаузы увеличиваются уровни маркеров резорбции и образования кости в среднем, соответственно, на 79-97% и 37-52%. На фоне адекватного лечения все значения маркеров значительно уменьшались.

Процент снижения значений коррелирует с увеличением плотности кости, о чем судят по показателям денситометрии.

При этом биохимические маркеры значительно раньше позволяют определить эффективность лечения (например, уровень КТТК уже через 2 недели после начала терапии снижается в среднем на 25%), чем измерение плотности костной ткани (надежные данные можно получить не ранее чем через 6-12 мес).

Было также продемонстрировано, что для оценки эффективности терапии  и предсказания возможности переломов более информативны маркеры резорбции, чем маркеры формирования кости. Высокая чувствительность маркеров резорбции кости в отношении реакции организма на специфическое лечение позволяет вовремя скорригировать методы терапии.

Биохимические маркеры костного метаболизма обладают высокой прогностической ценностью. Так, высокие уровни маркеров резорбции кости (превышение более чем на 2 SD), увеличивают риск переломов в 2 раза. Вместе с тем, превышение более чем на 3 SD свидетельствует об иной природе костной патологии, включая злокачественную.

Более того, результаты одновременного однократного анализа ОК, ДПИД и ГП могут прогнозировать скорость последующей потери костной ткани на протяжении 2 лет, а у женщин, отнесенных на основании определения биохимических маркеров к категории лиц с быстрой потерей костной ткани (более 3% в год), повышенная скорость утраты сохраняется на протяжении последующих 12 лет.

Исследование базального уровня биохимических маркеров позволяет также предсказать эффективность терапии ОП. Установлено, что чем выше уровень NTX, КЩФ и ОК до начала лечения, тем больше процент увеличения плотности кости через год гормонзаместительной терапии.

Международный фонд по исследованию остеопороза для оценки процессов костеобразования и для мониторинга антирезорбционной терапии рекомендует использовать два маркера: ОК и КТТК.

В последние годы с целью оптимизации диагностического процесса активно внедряются полностью автоматические системы определения этих маркеров при помощи элек- трохемилюминесцентных анализаторов, что обеспечивает высокую воспроизводимость, точность и надежность.

Такой подход позволяет экономить реактивы, сыворотку и время, кроме того, допускает выполнение не только серийных, но и единичных наблюдений, что важно для динамического наблюдения.

Заключение

Таким образом, в настоящее время клиническая медицина располагает широким арсеналом новых диагностических возможностей, использование которых имеет существенное значение как для прогнозирования риска остеопоретических переломов, так и для оценки эффективности специфической терапии.

Перед применением советов и рекомендаций, изложенных на сайте «Medical Insider», обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector